افزایش انحلال داروهای محلول ضعیف از طریق جیب جت

فعال سازی مکانیکی و شیمیایی (MCA) فرایندی است که در آن انرژی مکانیکی در هنگام سنگ زنی به یک ماده جامد منتقل می شود. انرژی انباشته (ΔE) انتقال ترمودینامیکی را از یک ساختار پرانرژی قابل استفاده و قابل استفاده از مواد ایجاد می کند. برای بازگشت به فرم پایدار ترمودینامیکی ، لازم است انرژی اضافی آزاد شود. آرامش انرژی می تواند از طریق سه مکانیسم زیر رخ دهد: گرما ، تغییر شکل پلاستیک یا پارگی پیوندهای شیمیایی (واکنش مکانیکی و شیمیایی) (شکل 1 را ببینید).

در ابتدا ، آرامش انرژی با تولید گرما می تواند رخ دهد. هنگامی که میدان استرس به یک سطح بحرانی برسد ، ممکن است آرامش از طریق کمبود مواد با افزایش متعاقب سطح سطح انجام شود. سپس ، هنگامی که اندازه ذرات به یک سطح بحرانی برسد که در آن نمی توان ترک های جدید را تشکیل داد ، ممکن است تغییر شکل پلاستیک کریستال ها رخ دهد ، ایجاد نقص کریستالی تصادفی یا منظم. در نتیجه این آرامش ، ساختارهای چند شکل و/یا آمورف ایجاد می شوند. با استفاده از سطح انرژی بالاتر و با افزایش زمان فرآیند ، آرامش باعث ایجاد پارگی پیوند شیمیایی در مواد می شود (1).

تبدیل کریستال به فاز آمورف می تواند بر اساس دو تئوری پیشرو-مکانیکی و بی ثباتی ترمودینامیکی توضیح داده شود. طبق نظریه اول ، فروپاشی شبکه کریستال به دلیل هارمونیک بودن ارتعاشات شبکه به دلیل استرس مکانیکی اتفاق می افتد. نظریه دوم تأیید می کند که نقص کریستال تا آستانه بحرانی که فراتر از آن فاز آمورف از نظر ترمودینامیکی پایدار از کریستال است (2) افزایش می یابد. اگر نقص کریستالی تصادفی نباشد اما از یک ترتیب خاص پیروی کنید ، یک ساختار پلی مورف قابل استفاده ایجاد می شود. شواهد تجربی نشان می دهد که فعل و انفعالات شیمیایی بین مواد جامد در مناطق تماس بین ذرات رخ نمی دهد که شامل کل حجم مواد جامد یا کل سطح آنها نیست (3). صرف نظر از مکانیسم تشکیل ، زیرا هر دو اشکال آمورف و چند شکل به دست آمده از طریق فعال سازی مکانیکی از نظر ترمودینامیکی ناپایدار هستند ، مشکل در مورد چگونگی تثبیت مواد فعال شده و حفظ واکنش زیاد آن بوجود می آید (2،4).

فعال سازی مکانیکی و شیمیایی به عنوان یک بستر تحویل دارو اولین توضیحات فعال سازی مکانیکی و شیمیایی اعمال شده برای داروها به سال 1977 ، که در آن یک فرآیند جمع آوری داروهای با سلولز میکروکریستالی (5) و مخلوط داروهای با پلیمر 1-4 گلوکان است.(6) شرح داده شد. از آن زمان ، مطالعات متعددی در مورد فرآیند جمع آوری انجام شده است ، حتی اگر بر عملکرد مواد تحریک کننده مورد استفاده و سازگاری آنها با داروهای منتخب به جای ارزیابی تجهیزات مورد استفاده و پارامترهای فرآیند استفاده شده باشد. رویکرد توصیف شده به عنوان یک روش جایگزین برای به دست آوردن سیستم های پراکنده جامد از داروهای محلول ضعیف تهیه شده است. به طور خاص ، داروی فعال شده ، نشان دهنده میزان انحلال بهتر ، می تواند با افزودن یک پلیمر دارویی در مخلوط سنگ زنی تثبیت شود. فعل و انفعالات بین دارو و تثبیت کننده اضافه شده به طور قابل ملاحظه ای بر اساس پیوندهای هیدروژن و ون در والس است که باعث افزایش طول عمر حالتهای قابل استفاده در دارو در کامپوزیت دارویی/پلیمر نهایی می شود (2،4).

طبق ادبیات ، پلیمرهای زیر به طور کلی در یک MCA از طریق فرآیند همزمان به کار می روند: ژل سیلیس (7) ، گلیکولات نشاسته سدیم (8) ، کروسسوویدون (9) و به ویژه بتا سیکلودکسترین (10). با این حال ، فرآیند MCA ، همانطور که در ادبیات توضیح داده شده است ، بر اساس استفاده از کارخانه های مکانیکی "انرژی بالا" (به عنوان مثال ، توپ ، سیاره ای ، لرزش یا آسیاب های گریز از مرکز) با استفاده از مواد با چگالی بالا (به عنوان مثال ، زیرکونیوم ، فولاد) ساخته شده است. به عنوان رسانه سنگ زنی. این رسانه های سنگ زنی برای توسعه انرژی کافی به اندازه کافی ضروری در نظر گرفته شده اند تا تعامل ماده فعال با تثبیت کننده و ترویج "فعال سازی" مخلوط پودر و تشکیل یک ساختار فوق مولکولی را فراهم کند.

در MCA ، از طریق همكاری دارویی/پلیمر ، پدیده های فیزیکوشیمیایی زیر رخ می دهد-کاهش اندازه ذرات ، آمورفیزاسیون و مجتمع دارو یا گنجاندن آن در پلیمر. نتیجه فرآیند MCA یک کامپوزیت دارویی با بهبود خواص فیزیکی و فناوری و افزایش در میزان انحلال و پایداری فیزیکی و شیمیایی است. برای سیستم طبقه بندی بیو دارویی (BCS) داروهای کلاس II (نفوذپذیری بالا ، حلالیت ضعیف) ، انحلال در دستگاه گوارش مرحله محدود کننده سرعت فرآیند جذب است. افزایش نرخ انحلال می تواند منجر به افزایش فراهمی زیستی و اثر درمانی شود (11). با توجه به تعداد زیادی از داروهای کلاس دوم BCS ، سرمایه گذاری در استراتژی های نوآورانه حلالیت ، مورد توجه اقتصادی زیادی برای صنعت داروسازی ، از جمله تولید کنندگان مواد مخدر عمومی است. تقریباً 70 ٪ از نهادهای شیمیایی جدید در گروه کلاس II BCS (12) قرار می گیرند ، از این رو نیاز به استفاده از فن آوری های دارویی مناسب در طول توسعه فرم دوز برای دستیابی به مشخصات بیو دارویی بهبود یافته است. برای این کلاس از داروها ، میزان انحلال پارامتر اصلی ارزیابی آزمایشگاهی سیستم های تحویل است.

میزان انحلال ذرات املاح توسط معادله Noyes Whitney شرح داده شده است که در آن:

a = سطح سطح ذرات املاح c = غلظت ذرات املاح در فله انحلال متوسط CS = غلظت ذرات املاح در لایه مرزی d = ضریب انتشار l = ضخامت لایه انتشار

بر اساس این معادله ، دو رویکرد به طور کلی اعمال می شود. در مرحله اول ، با افزایش سطح سطح (A) از طریق کاهش اندازه ذرات می توان میزان انحلال داروهای محلول ضعیف را بهبود بخشید. در این حالت ، پرکاربردترین روش ، ریزگرداندن به دلیل استحکام ، ایمنی و کاهش هزینه فرآیند است. رویکرد دیگر مبتنی بر افزایش پارامتر CS است (به عنوان مثال ، با افزایش غلظت دارو در داخل لایه انتشار توسط اصلاحات فیزیکوشیمیایی و/یا حالت جامد). متداول ترین روش ها عبارتند از: پیچیده با عوامل حل کننده (به عنوان مثال ، سیکلودکسترین [10]) ، استفاده از سیستم های تحویل دارویی خودسنجی (13) و فرمولاسیون پراکندگی جامد در حامل های محلول در آب (14).

JETMCA Technology JETMCA یک رویکرد فناوری جدید است که با استفاده از یک آسیاب مایع-جت اصلاح شده ، هر دو سطح سطح (از طریق کاهش اندازه ذرات) و غلظت دارو را در لایه انتشار (از طریق آمورفیزاسیون دارو) ترکیب می کند. کامپوزیت دارویی/تثبیت کننده حاصل از آن یک پراکندگی جامد است که از طریق یک فرآیند خشک و بدون استفاده از رسانه های سنگ زنی تولید می شود.

جدول I مزایای این فناوری را در مقایسه با سایر فرآیندهای تثبیت شده مورد استفاده در ساخت پراکندگی جامد نشان می دهد. به طور خاص ، JETMCA نیازی به استفاده از گرما ندارد و بنابراین برای داروهای ترمولاابیل مناسب است. هیچ حلالهایی لازم نیست و آن را به یک فرایند یک مرحله ای تبدیل می کند. JETMCA یک تکنیک ساده برای تهیه پراکندگی جامد ارائه می دهد. برای ساخت پراکندگی جامد توسط JETMCA ، اصلاح تجهیزات سنتی آسیاب سیال و جت برای دستیابی به MCA از مخلوط های دارویی/تثبیت کننده مورد نیاز است. به طور خاص ، زمان اقامت مخلوط پودر دارو/تثبیت کننده در محفظه فرز افزایش می یابد تا به اندازه کافی انرژی مکانیکی برای فعال سازی مواد برسد. یک طرح ساده از آسیاب جت سیال که اصلاح شده است برای اجازه دادن به فرآیند MCA در شکل 2 نشان داده شده است.

گاز فشرده شده از طریق لوله (A) در داخل منطقه فرز (B) واقع در محفظه آسیاب (C) تغذیه می شود. مخلوط پودر در آسیاب بارگذاری شده و سپس توسط جریان گاز از طریق یک درجه یک استاتیک (D) هل داده می شود ، که به ذرات با اندازه از پیش تعیین شده اجازه می دهد تا از آن عبور کنند. سپس ذرات خارج از کلاس می توانند از طریق یک سیستم چرخشی ، که شامل یک فیلتر جداکننده (E) و خطوط لوله اتصال قسمت پایین فیلتر جداکننده به دستگاه پمپاژ پودر (F) است ، دوباره به محفظه سنگ زنی (B) بازگردند. انتقال مداوم و منظم پودر را امکان پذیر می کند. فیلتر جداکننده با جریان گاز تحت فشار که از طریق لوله دوم (G) تغذیه می شود ، تمیز می شود. یک فیلتر مطلق (H) تضمین می کند که هیچ نشتی از جریمه در هنگام پردازش رخ نمی دهد.