از SARS و MERS تا COVID-19: خلاصه خلاصه و مقایسه عفونت های حاد شدید تنفسی ناشی از سه کرونوویروس انسانی بسیار بیماری زا

در طی دو دهه ، سه کرونوویروس انسانی بسیار بیماری زا و کشنده ، یعنی SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 پدید آمده است. بار اقتصادی و تهدیدهای بهداشتی ناشی از این کرونوویروس ها بسیار وحشتناک و جدی تر به عنوان تعداد فزاینده عفونت های جهانی و مرگ و میر SARS-COV-2 و MERS-COV نسبت می شود. متأسفانه ، اقدامات متقابل پزشکی خاص برای این HCOV وجود ندارد. علاوه بر این ، گسترش سریع اطلاعات نادرست در مورد همه گیر SARS-COV-2 در حال انجام ، ویروس را در کنار یک infodemic آزار دهنده قرار می دهد و باعث وحشت غیر ضروری در سراسر جهان می شود. SARS-COV-2 شباهت های بسیاری را با SARS-COV و MERS-COV به اشتراک می گذارد ، مطمئناً تفاوت های آشکاری نیز وجود دارد. درسهای آموخته شده از SARS-COV و MERS-COV ، اطلاعات به روز شده SARS-COV-2 و MERS-COV ، و خلاصه دانش خاص این HCOV ها بسیار ارزشمند است زیرا به طور مؤثر و کارآمد حاوی شیوع SARS-COV-2 و MERS است-کوبا به دست آوردن درک عمیق تر از HCOV ها و بیماری های ناشی از آنها ، می توانیم شکاف های دانش را برطرف کنیم ، سلاح های فرهنگی را برای جنگ و کنترل گسترش MERS-COV و SARS-COV-2 تهیه کنیم و خطوط دفاعی مؤثر و قوی را در برابر HCOV تهیه کنیم. ممکن است در آینده ظاهر شود یا دوباره تجدید شود. برای این منظور ، دانش پیشرفته و مقایسه ویژگی های بیولوژیکی این HCOV های کشنده و خصوصیات بالینی بیماری های ناشی از آنها به طور منظم در بررسی خلاصه می شود.

زمینه

Coronaviruses (COVs) به خانواده ای از ویروس های RNA پاکت شده ، مثبت ، تک رشته ای و بسیار متنوع اشاره دارد [1]. چهار جنس (آلفا ، بتا ، گاما و دلتا) وجود دارد که از جمله آنها α-coronavirus و β-coronavirus به دلیل توانایی آنها در عبور از موانع حیوانات و انسان ها توجه بیشتری را به خود جلب می کنند و به عوامل بیماری زا در انسان تبدیل می شوند [2]. تاکنون ، هفت کرونوویروس انسانی مستند (HCOV) وجود دارد ، از جمله COV های بتا ژنرال ، یعنی سندرم حاد شدید تنفسی (SARS) -COV (SARS-COV) ، سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS) -COV (MERS-COV)، SARS-COV HCOV-HKU1 ، و HCOV-OC43 و COV های α-genera ، که به ترتیب HCOV-NL63 و HCOV-229E هستند [1 ، 3].

اگرچه HCOV-HKU1 ، HCOV-OC43 ، HCOV-NL63 و HCOV-229E به طور عمده باعث عفونت های بدون علامت یا خفیف تنفسی و دستگاه گوارش می شوند ، از آنجا که شناخته شده اند در انسان در حال گردش هستند و تقریباً 5-30 ٪ از سرماخوردگی را به خود اختصاص می دهند. با این وجود ، ما تا زمانی که شاهد بیماری همه گیر جهانی ناشی از SARS-COV نبودیم ، با HCOV ها رفتار نکردیم و فهمیدیم که چگونه نتایج ویرانگر آن برای ما به وجود آمده است [1]. تا به امروز ، به دلیل تأثیرات وحشتناک آنها بر روی انسان ، سه HCOV بسیار بیماری زا و کشنده ، یعنی SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 وجود داشته است. بر خلاف سایر HCOV ، SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 مستعد ابتلا به دستگاه تنفسی تحتانی هستند و در نتیجه آسیب حاد ریه (ALI)/سندرم پریشانی حاد تنفسی (ARDS) ، شوک سپتیک و چند ارگانعدم موفقیت ، با نسبت مرگ و میر زیاد (CFR) [5]. همانطور که در جدول 1 نشان داده شده است ، SARS-COV برای اولین بار در نوامبر 2002 در Foshan ، چین ظاهر شد [16] ، و متعاقباً در فوریه 2003 به هنگ کنگ منتقل شد ، از آنجا که در سطح جهان گسترش یافت [10]. سرانجام این بیماری همه گیر در ژوئیه 2003 به عنوان زنجیره انتقال SARS-COV در تایوان قطع شد [10 ، 17]. چهار مورد از مجدد SARS وجود داشت که در سنگاپور ، تایپه ، گوانگدونگ و پکن به صورت زمانی رخ داده است [10 ، 18]. از ماه مه 2004 هیچ مورد آلوده به انسان گزارش نشده است. با این حال ، HCOV مرگبار دیگر تنها یک دهه بعد ظهور می کند. MERS-COV برای اولین بار در آوریل 2012 در اردن اتفاق افتاد [19] و باعث ایجاد پایدار در کشورها و گسترش پراکنده در کشورهای خارج از مناطق خاورمیانه شده است [13]. جدیدترین بیماران تأیید شده آزمایشگاهی توسط ریاض در 28 مارس 2020 گزارش شده است [20]. SARS-COV-2 در حالی که انسان همچنان توسط MERS-COV تهدید می شود ، ظهور کرده است [21]. SARS-COV-2 برای اولین بار در دسامبر سال 2019 در ووهان ، چین اتفاق افتاد و به سرعت در سراسر چین گسترش یافت و به طرز تهاجمی مردم را در سطح جهان آلوده کرده است. در تاریخ 30 ژانویه و 11 مارس 2020 به عنوان یک اضطراری بهداشت عمومی از نگرانی های بین المللی و بیماری همه گیر ثبت شد و SARS-COV-2 را به عنوان اولین HCOV تبدیل کرد که باعث ایجاد بیماری همه گیر شد [6 ، 7]. منحصر به فرد ، بیماری همه گیر اخیر با یک infodemic همراه است ، که باعث وحشت اضافی در سراسر جهان شده است [22].

جدول 1 منشأ فیلوژنتیک ، وقایع مهم و اطلاعات اساسی جمعیتی SARS-COV-2 ، SARS-COV و MERS-COV

اگرچه این HCOV های کشنده تهدیدهای وحشتناک برای انسان ها ایجاد کرده اند [23] ، هیچ دارویی یا واکسن در دسترس نیست ، که این امر حاکی از نیاز فوری برای به دست آوردن درک عمیق تر از این HCOV های کشنده و بیماری های ناشی از آنها و اهمیت مبارزه با AN است.infodemic به طور همزمان [24]. بنابراین ، ما هدف ما این است که به طور خلاصه دانش برش را خلاصه کنیم و به روزرسانی از ویژگی های اصلی SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 از نظر میزبان حیوانات ، مورفولوژی و سازمان ژنوم ، ورود سلولی وانتقال ویروسی ، و پاسخ سیتوکین و کموکاین. ما ویژگی های غالب بیماری های ناشی از این HCOV ها را با توجه به خصوصیات جمعیت شناختی ، دوره جوجه کشی و تظاهرات بالینی ، آزمایشات آزمایشگاهی ، عملکرد تصویربرداری و آسیب شناسی ریوی گنجانده ایم.

صفات SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2

میزبان حیوانات

میزبان حیوانات بالقوه SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 در شکل 1 خلاصه شده است. به ویژه ، شیوع این HCOV ها مربوط به تعامل بین انسان و حیوانات است ، به ویژه SARS-COV و SARS-COV-2 از بازارهای مرطوب در چین بیرون می آید. با توجه به اینکه بیماران اولیه SARS با بازارهای حیوانات وحشی در گوانگدونگ همراه بودند ، SARS-COV از حیوانات وحشی (شامل پال های نخل) در نظر گرفته شد که در این بازارها فروخته می شدند [16]. پس از آن ، یک کرنش COV شباهت بسیار همولوژیکی با SARS-COV (8 /99 ٪) از کارفرمایان نخل از بازارهای حیوانات وحشی جدا شد ، بنابراین اعتقاد بر این بود که می توانند میزبان خود را به انسان تغییر دهند و باعث بشر شوند. انتقال به انسان [25]. علاوه بر این ، پدیده ای که برخی از بیماران SARS (4/4) دارای سابقه تماس روشنی با Palm Civets در طول پراکنده در گوانگدونگ بودند ، مورد توجه قرار گرفت ، بدین ترتیب از نظر اپیدمیولوژیک از فرض قبلی حمایت می کند که Calmets Palm به عنوان میزبان مهم حیوانات SARS-COV عمل می کند [26]بنابراین ، منطقی است که اعتقاد داشته باشیم که افراد نخل میزبان واسطه ای مهم برای SARS-COV بر اساس این شواهد قوی بودند. پس از آن ، محققان دریافتند که افراد نخل در مزارع تا حد زیادی عاری از عفونت SARS-COV هستند در حالی که تقریباً 80 ٪ از افراد فروخته شده در یک بازار حیوانات از نظر سرولوژیکی مثبت بودند (سطح بالای آنتی بادی SARS-COV) ، نشان می دهد که هیچ عفونت گسترده ای در افراد وحشی وحشی وجود ندارد[27]بنابراین ، Palm Civets میزبان میانی SARS-COV احتمالاً با آلوده شدن در طول فعالیت های تجاری در یا قبل از رسیدن به این بازارهای مرطوب تبدیل شد [27 ، 28]. پس از آن ، یک سویه از COV مانند SARS از خفاش های نعل اسب چینی جدا شد و هویت ژنومی 88-92 ٪ را به COV از انسان یا گربه های Civet به اشتراک گذاشت ، به شدت نشان می دهد که خفاش ها میزبان طبیعی SARS-COV هستند [29]. همچنین اعتقاد بر این است که MERS-COV از خفاش ها سرچشمه می گیرد [30]. قطعه RNA به دست آمده با تقویت PCR اسید نوکلئیک جدا شده از مدفوع BAT 100 ٪ هویت نوکلئوتیدی با MERS-COV از یک مورد آلوده که در همان منطقه زندگی می کند ، نشان می دهد که خفاش ها احتمالاً منبع MERS-COV بوده است [31]. سپس ، یک BAT-COV نشان داده شد که یک رابطه فیلوژنتیک نزدیک با MERS-COV دارد [32]. پس از آن ، توانایی تکرار در خفاش ها بدون ایجاد علائم بیماران MERS نشان داده شد ، نشان می دهد که خفاش ها مخزن ایده آل برای MERS-COV هستند [33]. نقش مخزنی میانی شترهای درومی برای MERS-COV توسط شواهد فراوان پشتیبانی شد [34].

دو مطالعه ویروسی نشان داد که MERS-COV در شترهای dromedary در حال گردش است و نشان دهنده عفونت متقابل بالقوه بین آنها و انسان است. هویت ژنومی بالا MERS-COV جدا شده از شترهای dromedary و انسان متعاقباً (99. 2-99. 5 ٪) ثبت شد [35 ، 36]. پس از آن ، امکان مخزن و نقش انتقال طبیعی میزبان به انسان از شترهای dromedary توسط چندین مطالعه سرولوژیکی تأیید شد [37]. منشأ SARS-COV-2 پیچیده تر است. مشابه SARS-COV ، ظهور SARS-COV-2 با فعالیت های تجاری در یک بازار مرطوب در ووهان همراه بود [21]. محققان دریافتند که SARS-COV-2 و BATCOV RATG13 (یک BAT-COV) از نظر ژنتیکی مشابه بوده و فرض می کنند که خفاش ها ممکن است مخزن طبیعی SARS-COV-2 باشد [21]. یک مطالعه دیگر نشان داد که شباهت در ژنوم بین SARS-COV-2 و COV جدا شده از Pangolin (Pangolin-COV) زیاد اما پایین تر از آن بین SARS-COV-2 و RATG13 (91. 02 ٪ در مقابل 96. 2 ٪) است [38]بشراین یافته ها توسط دو تحقیق دیگر تکرار شد ، که در آن شباهت ژنومی آنها به ترتیب 90. 03 و 92. 4 ٪ است [39 ، 40]. محققان همچنین روابط فیلوژنتیک بین این COV ها را مورد تجزیه و تحلیل قرار دادند و متوجه شدند که RATG13 و SARS-COV-2 با هم گروه بندی شده اند ، و Pangolin-Cov نزدیکترین اجداد مشترک آنها بود. روی هم رفته ، ژانگ و همکاران. پیشنهاد شده است که Pangolin-COV یکی دیگر از خویشاوندان نزدیک SARS-COV-2 است ، و پنگولین ها به جای خفاش ها ممکن است مخازن طبیعی SARS-COV-2 و RATG13 باشند [38]. اگرچه RATG13 و SARS-COV-2 بالاترین هومولوژی را در مورد توالی ژنومی کلی به اشتراک می گذارند ، SARS-COV-2 بالاترین شباهت دنباله (97. 4 ٪) را به Pangolin-CoV از نظر دامنه گیرنده گیرنده (RBD) نشان می دهد ، با این حال ، RBDشباهت توالی بین RATG13 و SARS-COV-2 بسیار کمتر (89. 2 ٪) است. نکته قابل توجه ، شش باقیمانده RBD کلیدی SARS-COV-2 و PANGOLIN-COV کاملاً یکسان هستند در حالی که تنها یک اسید آمینه بین RATG13 و SARS-COV-2 در مورد این شش باقیمانده یکسان است [21]. این یافته ها مسئله ای را ایجاد می کند که یکی از مخازن طبیعی بحث برانگیز است ، با این وجود توافق می شود که حیوانات دیگری وجود دارند که به عنوان میزبان واسطه عمل می کنند [41]. یک مطالعه مارهایی که دارای پیش بینی شده است ، میزبان میانی هستند زیرا یک تعصب مشابه استفاده از کدون مترادف در بین SARS-COV-2 ، یک COV SARS مانند BAT و مارها مشاهده شد [42]. با این حال ، تحقیقات آنها به اندازه کافی برای نتیجه گیری به اندازه کافی نیست. به ویژه،

در مطالعه آنها کمبودهای مختلفی وجود داشت که توسط لی J و همکاران شرح داده شده است [43]. مهمتر از همه ، استفاده از کدون مترادف نسبی نزدیک به تنهایی ناکافی است و نمی تواند به عنوان شواهد قابل توجهی مورد استفاده قرار گیرد تا فرض کند مارها ممکن است به عنوان میزبان واسطه ای برای SARS-COV-2 عمل کنند.

میزبان بالقوه حیوانات ، توزیع بیولوژیکی و گیرنده های سلول میزبان SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2

مورفولوژی و سازمان ژنوم

تصاویر میکروسکوپ الکترونی عبوری نشان می دهد که COV ها ویروس های به شکل کروی با پروتئین های سنبله ای هستند که از سطح ویروس استفاده می کنند ، و خود را شبیه به تاج های خورشیدی می کنند ، بنابراین به عنوان "کرونوویروس" نامیده می شوند [44]. در بین ویروس های RNA ، اندازه ژنومی COVS فقط از سلولهای ترشحی مروارید (41 کیلوباز [KB]) کوچکتر است ، از 26 تا 32 کیلوبایت [45 ، 46]. از این HCOV های کشنده ، MERS-COV بیشترین اندازه ژنومی (تقریباً 30. 11 کیلوبایت) را دارد و پس از آن SARS-COV-2 و SARS-COV به ترتیب حدود 29. 9 کیلوبایت و 29. 75 کیلوبایت به ترتیب [47]. SARS-COV-2 تقریباً 79. 5 ٪ همسانی ژنومی با SARS-COV در حالی که تنها حدود 50 ٪ شباهت با MERS-COV دارد ، نشان می دهد که SARS-COV به SARS-COV نزدیکتر است [41]. این HCOV همه دارای ساختار ژنومی معمولی Betacoronaviruses هستند ، متشکل از کلاه های متیله شده 5 ′ و دم های پلی آدنیله 3 ′ [21 ، 48]. منطقه 3 ′ ترمینال (یک سوم ژنوم) مسئول رمزگذاری پروتئین های ساختاری ، یعنی پروتئین سنبله ، پروتئین پاکت ، پروتئین غشایی و پروتئین نوکلکپسید است که برای چرخه زندگی ویروسی بسیار مهم هستند. منطقه 5 ′ ترمینال (دو سوم) منطقه کدگذاری پروتئین غیر ساختاری است که شامل ژنهای قابل توجهی است که برای تکثیر ویروسی ضروری است [48 ، 49]. دانش ژنومی از HCOV ها ، درک منشأ و پاتوژنز (پاسخ ایمنی میزبان و حالت ویروس و حالت انتقال ویروس) HCOV را ترویج می کند ، بنابراین ، درک بهتر از اطلاعات ژنومی ویروسی برای مبارزه با HCOV ها با تنظیم استراتژی های دقیق ، از این دست بسیار مهم است. به عنوان توسعه سیستم های تشخیصی ، داروهای بالقوه و نامزدهای واکسن به سرعت [50].<1, respectively [67]. With the upsurge in the number of SARS-CoV-2 patients worldwide, its median basic reproductive number was projected at 5.7 [68]. SARS-CoV was mainly transmitted by a close person-to-person contact through inhaling air droplets or by contacting with contaminated surfaces of devices [69, 70]. A major community outbreak occurred in Hong Kong indicated that SARS-CoV probably could be transmitted by airboe [71]. Given another outbreak was attributed to fecal contamination, feco-oral transmission should not be ignored [72]. As for MERS-CoV, humans can be infected by contacting with infected dromedary camels [30]. Similarly, human-to-human transmission is the major source of MERS-CoV transmission, however, MERS-CoV is not sustainably and frequently transmitted between humans [13]. Theoretically, MERS-CoV could also spread through contacting with stool, vomitus, urine, serum and cerebrospinal fluid of patients since MERS-CoV has been isolated from these samples [13]. Likewise, the key transmission path of SARS-CoV-2 is human-to-human transmission occurred in close contacts, predominantly spread by droplets and direct contact [73]. Besides, scarce and incomplete evidence indicates that mateal-fetal transmission of SARS-CoV-2 is likely possible but extremely rare [74]. Recently, researches showed that SARS-CoV-2 was detected in stool and its nucleocapsid protein was detected in gastrointestinal tissues, and live SARS-CoV-2 was cultivated from stool [66, 75, 76]. Notably, SARS-CoV-2 could be detected in sputum, urine, blood/serum, ocular surface, saliva and aerosol as well [66, 75, 77,78,79]. Although the detection or cultivation of SARS-CoV-2 in these specimens does not firmly mean that SARS-CoV-2 is transmitted by these samples, we should be careful when we are dealing with these samples.

ورود سلولی و انتقال ویروسی

پروتئین سنبله نه تنها به عنوان یکی از پروتئین های ساختاری لازم از COV ها عمل می کند ، بلکه نقش مهمی در تعامل بین COV و سلولهای میزبان نیز ایفا می کند [51]. از نظر ساختاری ، پروتئین سنبله از زیر واحد S1 و S2 تشکیل شده است [51]. RBD در زیر واحد S1 مسئول ویروس های اتصال دهنده به گیرنده های میزبان است و زیر واحد S2 مسئول فیوژن بین ویروس ها و غشاهای میزبان است ، القاء ژنوم ویروسی به سیتوپلاسم سلولهای میزبان نفوذ می کند [52]. سلولهای میزبان SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 با اتصال دامنه گیرنده گیرنده به گیرنده های عملکردی روی سطح سلول میزبان واسطه می شوند [53]. آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین 2 (ACE2) گیرنده میزبان غالب SARS-COV است [54]. DC-SIGN (CD209) و L-SIGN (CD209L) همچنین به عنوان گیرنده های مشترک برای SARS-COV عمل می کنند [55]. بر خلاف ACE2 ، اتصال به DC-SIGN منجر به عفونت SARS-COV در سلولهای دندریتیک نمی شود بلکه باعث افزایش عفونت و انتشار ویروسی می شود. L-SIGN همچنین به عنوان یک گیرنده جایگزین برای SARS-COV درمان می شود زیرا L-SIGN می تواند با اتصال به پروتئین سنبله خود ، ورود سلولی SARS-COV را واسطه کند. گیرنده سلولی برای MERS-COV [56]. به طور مشابه ، SARS-COV-2 با اتصال پروتئین سنبله خود به ACE2 وارد سلولهای میزبان می شود [52 ، 53]. نکته مهم این است که ACE2 نسبت به SARS-COV نسبت به SARS-COV-2 بیشتر است [57]. علاوه بر این ، کریستین و همکاران. فرض بر این است که SARS-COV-2 ممکن است از طرف دیگر از اینتگرین ها به عنوان گیرنده های سلول استفاده کند [58]. با این حال ، این فرض فاقد شواهد تجربی قوی است. در مقابل ، شواهد پشتیبان قوی تر نشان می دهد که CD147 SP ممکن است مسیر ورود دیگری برای SARS-COV-2 باشد [59]. جدا از اتصال پروتئین های سنبله به گیرنده های عملکردی ، چیدن برگهای پروتئین سنبله نیز برای HCOV در مورد ورود سلولی ضروری است [60]. SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 از پروتئاز سرین سلولی TMPRSS2 و پروتئازهای سیستمی آندوزومی کاتپسین B/L برای چیدن برگه پروتئین سنبله استفاده می کنند ، که ورود آنها به سلولهای میزبان ضروری است [53 ، 61]. ACE2 دارای تنوع زیستی گسترده ای است ، از جمله دستگاه تنفسی ، دستگاه گوارش ، قلب ، کلیه و نوروپیتلیوم بویایی [62 ، 63] ، علاوه بر این ارگان ها ، DPP4 همچنین بر روی کبد ، تیموس ، پروستات و مغز استخوان بیان می کند [13] و در نتیجه سلول وسیع سلولی و گستردهمناطق گرمسیری بافت SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 [64،65،66]. بنابراین ، این HCOV ها می توانند طیف گسترده ای از علائم را ایجاد کنند ،

از جمله تظاهرات تنفسی و آنهایی که خارج از سیستم تنفسی تا موارد آلوده هستند (در زیر شرح داده شده است) ، و مسیرهای انتقال آنها نیز متفاوت است. SARS-Cov-2 بالاترین انتقال را دارد و پس از آن SARS-COV و MERS-COV ، که تعداد تولید مثل اساسی آنها 2-3. 58 ، 1. 7-1. 9 و پیش بینی شده است

پاسخ های سیتوکین و شیمیوکین

پاسخ متوسط سیتوکین و کموکاین نقش مهمی در ترخیص کالا از گمرک ویروسی و بهبودی متعاقب آن ایفا می کند در حالی که پاسخ تنظیم نشده می تواند نتایج مخرب را برای موارد آلوده به ارمغان آورد [80]. تعداد زیادی از سلولهای ایمنی ، از جمله ماکروفاژها ، نوتروفیل ها ، مونوسیت ها و لنفوسیت ها ، با جذب سیتوکین های بیش فعالی و شیمیوکین ها از محل خون به محل عفونت منتقل می شوند و در نتیجه آزاد شدن غلظت های بالای سیتوکین ها و شیمیوکین ها و فعال سازی سلول های ایمن ، منجر به انتشار بیشتر می شوند. بدین ترتیب مبنای خسارت های واسطه ایمنی به میزبان [72 ، 81]. روشهایی که SARS-COV ، MERS-COV و SARS-COV-2 باعث آسیب های بافت شناسی به موارد آلوده می شوند در شکل 2 ارائه شده است. سیستم ایمنی میزبان ، که در طی آن ، انتشار تأخیر در اینترفرون نقش مهمی ایفا می کند ، سپس برای جذب و فعال کردن سلول التهابی و ایمنی بیشتر ، در نتیجه طوفان سیتوکین را که با ترشح گسترده و فعال سازی بیش از حد سیتوکین ها و شیمیوکین ها ایجاد می شود ، القا می کند. تیترهای به اندازه کافی بالا [1 ، 80 ، 82] به دست آورد و در نهایت باعث آسیب شدید بافتهای آلوده شد [81 ، 83]. حمایت از شواهد فراوان است. نقش های مهم سیتوکین و پاسخ سیتوکین ضد التهابی اغراق آمیز ناشی از عفونت SARS-COV و MERS-COV در تشدید بیماری های SARS و MERS به طور محکم نشان داده شد [84]. به طور خاص ، تصور می شد که تولید تأخیر اما بیش از حد سیتوکین ها و کموکاین ها القاء پاسخ ایمنی ذاتی اختلال در عفونت SARS-COV و پیامدهای ضعیف بر اساس این واقعیت است که سطح سرم بالا و پاسخ طولانی مدت سیتوکین های ضد التهابی و شیمیوکین هادر بیماران SARS مشاهده شد و با شدت عفونت SARS-COV همراه بود [28 ، 81]. پدیده های مشابه در بیماران آلوده به MERS-COV مشاهده شده است ، به ویژه کسانی که به شدت آلوده شده اند ، در میان آنها تعداد زیادی سیتوکین ها و شیمیوکین ها بیش از حد فعال شده بودند ، سلولهای التهابی گسترده و ایمنی به سرعت در بافتهای آلوده جذب و نفوذ می شوند و در نتیجه آسیب های ایمونولوژیکی شدید یا منجر به آسیب دیدگی یا نفوذ می شوند. حتی مرگ [81 ، 85]. به همین ترتیب ، همبستگی مثبت بین سیتوکین های ضد التهابی بالا و مشخصات کموکاین ها و شدت و نتایج بیماران COVID-19 کاملاً تأیید شده است ،

این نشان می دهد که عفونت SARS-COV-2 همچنین منجر به هیپرسیوکینمی یا طوفان سیتوکین می شود ، که توسط آن ALI یا ARDS و نارسایی چند ارگان و یا حتی مرگ در موارد آلوده رخ می دهد [84 ، 86]. مشابه SARS ، سطح بالایی از سیتوکین های نوع 2 نیز در COVID-19 نیز مشاهده شد [87 ، 88]. اگرچه سایتوکاین های نوع 2 دارای خاصیت ضد التهاب هستند و بیان ACE2 توسط آنها مهار شد ، با کمال تعجب ، آنها مزایای آشکاری ایجاد نکردند. این ممکن است به این دلیل باشد که سیتوکین های نوع 2 به طور همزمان بیان TMPRSS2 را تنظیم می کنند ، که اثرات محافظتی بالقوه آنها را تا حد زیادی نفی می کند [89]. به طور کلی ، سیتوکین های تنظیم نشده و کموکاین ها با پیشرفت و پیش آگهی عفونت های ناشی از این HCOV همراه هستند. از این رو ، مداخلات با این سیتوکین های ناسازگار و شیمیوکین ها ممکن است برای مدیریت بیماری های مرتبط با HCOVS امیدوار کننده باشد. به تازگی ، بسیاری از محققان بر کاربرد مداخلات مبتنی بر سیتوکین ، از جمله مهار کننده های ایمنی (مانند مهار کننده های IL-6 ، IFN-γ و TNF-α) در درمان COVID-19 متمرکز شده اند ، و برخی از این مهار کننده ها اشتیاق نشان دادندنتایج (مانند مهار کننده IL-6 ، Siltuximab) [90 ، 91] ، با این حال ، مطالعات بیشتری برای بررسی بیشتر اثرات درمانی این مهار کننده ها لازم است.

روشی که HCOV های کشنده منجر به آسیب سمیت سلولی (مستقیم) و آسیب ایمونولوژیکی (غیرمستقیم) به سلولهای میزبان و ایجاد سندرم اختلال عملکرد اندام می شوند

During the incubation period, hCoVs will not cause overt clinical symptoms, but the knowledge of viral incubation period has significant applications in disease surveillance, prevention and control [111]. The median incubation period of SARS-CoV is 4 days (95% CI 3.6 4.4) [111] and a longer one with>ویژگی های SARS ، MERS و COVID-19

مشخصه هایه جمعیتی

اکثر موارد SARS از چین ، کانادا و سنگاپور بوده است که از این میان مواردی از سرزمین اصلی چین بیشترین میزان را ارائه می دهند ، و به دنبال آن از هنگ کنگ و تایوان [11]. غلبه زن (53 ٪ در مقابل 47 ٪) وجود داشت [11]. بیماران بالغ تقریباً 93 ٪ موارد آلوده را ارائه دادند در حالی که تنها 7 ٪ موارد کودک بودند. ميانگين سنی 39. 9 سال بود و دامنه آن 1 تا 91 سال بود [12]. جمعیت عربستان سعودی نزدیک به 80 ٪ موارد MERS و حدود 91. 0 ٪ از مرگ و میر را ارائه دادند ، با تقریباً CFR 37. 1 ٪ ، که تقریباً چهار برابر SARS بود [14]. یک مستعد جنسی برای مردان وجود داشت ، در حالی که بیماران مرد 64 ٪ از کل بیماران را ارائه می دادند ، بیماران زن فقط 36 ٪ را به خود اختصاص می دادند. درصد بیماران در بزرگسالان به طرز چشمگیری از این امر فراتر رفت که در کودکان به ترتیب 98 و 2 ٪ بود. سن متوسط 50 سال و دامنه 1 تا 94 سال بود [13 ، 15]. در مورد COVID-19 ، تعداد موارد آلوده و مرگ و میر هر روز به سرعت افزایش می یابد. همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است ، تعداد بیماران ، مرگ و میر و کشورها یا مناطق آسیب دیده به مراتب از SARS-COV و MERS-COV فراتر رفته است [8]. مشابه MER ، تعداد بیشتری از بیماران مرد بودند ، در حالی که بیماران مرد 55. 9 ٪ از کل موارد را ارائه می دادند ، بیماران زن فقط 44. 1 ٪ را به خود اختصاص می دادند [9]. وو و همكاران نشان دادند كه سن بیشتر بیماران چینی (38،680/44672) از 30 تا 79 سال است [101]. سن متوسط از 34 تا 63 سالگی طبق تحقیقات مختلف [102،103،104،105]. به طور مشابه ، SARS-COV-2 احتمال ابتلا به کودکان و نوجوانان کمتر بود [106]. وو و همکاران. گزارش شده است که تنها 2. 2 ٪ از 44،672 مورد تأیید شده در افراد جوان تر از 19 سال رخ داده است [101]. در میان 149. 082 مورد گزارش شده توسط CDC آمریكا ، تنها 1. 7 ٪ از بیماران جوان تر از 18 سال سن داشتند [107]. نکته قابل توجه ، در بین 1099 بیمار چینی ، تنها 10 مورد (0. 9 ٪) از 15 ساله جوان تر بودند [103]. در مقابل ، افراد مسن نه تنها در برابر SARS-COV-2 آسیب پذیر هستند ، بلکه مستعد ابتلا به این HCOV هستند. علاوه بر این ، جمعیت ارشد CFR بالاتری دارند [101 ، 108 ، 109]. اگرچه دلایل تفاوت بین نسل های جوان و ارشد هنوز نامشخص است ، اما سطح بیان متفاوت ACE2 و TMPRSS2 و سیستم های ایمنی مختلف بین آنها ممکن است توضیحات احتمالی باشد [106 ، 110] ، و سالمندان دارای عوارض جانبی بیشتری هستند و سیستم های ایمنی پیر ممکن استعوامل غالب باشید.

دوره جوجه کشی و تظاهرات بالینی

10 روز فقط در بخش کمی از موارد مشاهده شد [112]. دوره جوجه کشی متوسط MERS-COV 5. 2 روز (95 ٪ CI 1. 9-14. 7) بود و این دوره می تواند در بیماران دارای نقص ایمنی یا کسانی که دارای عوارض جانبی نیز هستند نیز طولانی تر باشد [13 ، 113]. طولانی ترین دوره جوجه کشی 20 روز بود و در زنی که پس از عود لنفوم بزرگ سلول B پراکنده ، سلول های بنیادی خونساز را دریافت کرده بود [113] ، که نشان می دهد ارزیابی وضعیت کلی هر مورد مشکوک یا تأیید شده قابل توجه استهنگام نظارت ، پیشگیری و کنترل بیماری عفونی انجام می شود. در حالی که دوره جوجه کشی SARS-COV-2 هنوز مشخص نیست ، تخمین زده می شود که با SARS-COV و MERS-COV سازگار باشد. دوره جوجه کشی متوسط تخمین زده شده سازگار بود (4 روز) اما دامنه های بین قاره ای آنها در سه تحقیق مستقل (2-7 روز ، 3-6 روز و 2. 3-4. 3 روز به ترتیب) متفاوت بود [103 ، 114 ، 115]. این ممکن است طولانی تر باشد ، همانطور که توسط Lauer و همکارانش گزارش شده است ، تخمین 5. 1 روز (CI 95 ٪ ، 4. 5-5. 8 روز) بود [116]. لینتون و همکارانش نشان دادند که میانگین دوره جوجه کشی 5. 0 روز (95 ٪ CI 4. 2-6. 0 روز) بود. این برآورد مطابق با متاآنالیز بود ، نشان می دهد که میانگین دوره جوجه کشی مخلوط شده 5. 08 روز (95 ٪ CI 4. 77-5. 39 روز) بود [117 ، 118]. به طور مشابه ، یک تخمین طولانی تر نیز گزارش شده است که 6. 4 روز (95 ٪ CI 5. 6-7. 7 روز) بود [119]. اخیراً ، یک مقایسه زوجی نشان داد که از نظر آماری تفاوت معنی داری در دوره جوجه کشی در بین این سه HCOV وجود ندارد [120]. در مقابل ، بسیاری از ناهنجاری های پاتولوژیک ، توالی به هیپرکیتوکینینمی یا طوفان سیتوکین ظهور می کنند ، از جمله تثبیت ضعیف سلول اندوتلیال به تعامل سلولی ، یکپارچگی آسیب دیده مانع عروق و موضع ، آسیب های پراکنده آلوئولوس و اختلال عملکرد ارگان های مختلف [121] ، در نتیجه باعث شروع کار می شود. عفونت های حاد تنفسی با اختلالات سیستماتیک پس از دوره جوجه کشی [10 ، 13 ، 103 ، 122]. از این رو ، همانطور که در جدول 2 نشان داده شده است ، اگرچه تظاهرات بالینی SARS ، MERS و COVID-19 بسیار مشابه است ، از جمله تب (38. 0 درجه سانتیگراد) ، سرفه ، گلو درد ، تنگی نفس ، سردرد ، میالژی یا خستگی و اسهال [99 99، 123 ، 124] ، بیماران احتمالاً طیف گسترده ای از علائم را نشان می دهند. دوره بیماری SARS معمولاً به دو دوره ، یعنی دوره اولیه (1-7 روز) و دوره پیشرفت (10-14 روز) تقسیم می شود. معمولاً ، در دوره اولیه ،

بیماران SARS (به جز آنهایی که با سرفه خشک شروع شده اند) علاوه بر این 3 تا 7 روز پس از بروز علائم اولیه از سرفه غیر تولیدی رنج می برند. در دوره پیشرفت ، بدیهی است که شرایط بیماران رو به وخامت گذاشته است ، و برخی (10-20 ٪) با نتیجه کشنده به پایان رسید [10 ، 99]. بیماران MERS معمولاً پس از ظهور علائم به عنوان عفونت شدید تنفسی آشکار می شوند و وضعیت بیماران به سرعت پیشرفت می کنند [13 ، 100]. به طور قابل توجه ، آسیب حاد کلیه (AKI) یکی از علائم غیرعادی بیماران MERS است که به سرعت در بیش از نیمی از موارد MERS پس از دوره جوجه کشی ویروسی (حدود یک هفته) رخ می دهد [92]. در مقایسه با بیماران SARS ، عوارض پزشکی شامل دیابت ، فشار خون بالا ، بیماری های قلبی عروقی ، نارسایی مزمن کلیوی و بیماری مزمن ریوی در بیماران MERS شایع تر است که تا حدی CFR بالا را تشکیل می دهد [93]. تظاهرات بالینی COVID-19 به طور عمده توسط SARS و MERS به اشتراک گذاشته می شود [94 ، 103]. جدا از اسهال ، سایر علائم دستگاه گوارش ، از جمله حالت تهوع و استفراغ در بیماران Covid-19 نیز شایع است [125]. بیماران COVID-19 عمدتاً با علائم خفیف همراه هستند ، اما افراد مبتلا به عوارض همراه نتایج بالینی بدتری دارند [126]. اگرچه CFR قبلی COVID-19 به مراتب کمتر از همتایان خود بود ، CFR COVID-19 به تدریج به عنوان تعداد زیاد مرگ و میر در سراسر جهان افزایش یافته است [8 ، 11 ، 14]. علاوه بر این ، بیماران بدون علامت نیز وجود دارند. اگرچه این موارد بدون علامت بودند ، اما می توانند HCOV ها را منتشر کنند ، در نتیجه یک چالش بزرگ برای کنترل عفونت ایجاد می کنند. بنابراین ، درک بهتر جنبه این HCOV ها از اهمیت زیادی برخوردار است ، با این حال ، میزان مورد بدون علامت تخمین دشوار است. تا به امروز ، بروز عفونت های بدون علامت تخمین زده شده در تحقیقات مختلف متفاوت است. از همه بدتر ، این موارد گزارش شده در این تحقیقات فقط نوک کوه یخ را نشان می دهد ، و نرخ واقعی هنوز ناشناخته است [118 ، 127،128،129].

تست های آزمایشگاهی

آزمایش های مولکولی مانند واکنش زنجیره ای پلیمراز با استفاده از RNA ویروسی استخراج شده از نمونه های بالینی به دلیل حساسیت ، ویژگی و سادگی بالای آن ، به آزمایش تشخیصی استاندارد و اولیه SARS ، MERS و COVID-19 تبدیل شده است [122 ، 130]. با این حال ، حساسیت آزمایشات سرولوژی مانند تشخیص آنتی بادی به طور کلی پایین تر از آزمایش های مولکولی بود و تشخیص آنتی بادی عمدتا در تشخیص گذشته نگر برای SARS و MERS استفاده می شد [93]. به طور مشابه ، پاسخ آنتی بادی پلاسما آهسته به SARS-COV-2 تأیید شد ، با این حال ، روش سرولوژیکی برای تشخیص و مدیریت COVID-19 قابل توجه است زیرا ترکیب آزمایش آنتی بادی باعث افزایش حساسیت تشخیص RNA ویروسی در تشخیص SARS می شود.-COV-2 [131]. همانطور که در جدول 2 ارائه شده است ، یافته های آزمایشگاهی بیماران مبتلا به SARS ، MERS و COVID-19 بسیار مشابه است که از آنها شایع ترین یافته های آزمایشگاهی غیر طبیعی لنفوسیتوپنی و ترومبوسیتوپنی است. علاوه بر این ، سطح سرم لاکتات دهیدروژناز ، آسپارتات آمینوترانسفراز ، آلانین آمینوترانسفراز و پروتئین واکنشی C به طور قابل توجهی بالا می رود [95. 96،97]. اختلالات انعقادی که با افزایش سطح D-dimer و زمان طولانی مدت پروترومبین مشخص می شوند ، به ویژه در بیماران شدید شایع هستند [98]. در همین حال ، سطح بالایی از کراتین کیناز و کراتینین سرم در درجات متنوع معمولاً در برخی از بیماران ، به ویژه در بیماران MERS مشاهده می شد [95. 96،97].

رادیولوژی